Leverkanker

Over leverkanker

Een hepatocellulair carcinoom of primaire leverkanker is een kwaadaardig letsel dat zich primair in de lever ontwikkeld. Dit in tegenstelling tot een uitzaaiing in de lever te wijten aan andere tumoren elders in het lichaam.

Kwaadaardige tumoren in de lever

Kwaadaardige tumoren die in de lever zelf ontstaan = primaire tumoren.

We onderscheiden hier kwaadaardige letsels die ontstaan uit de levercellen of hepatocyten (de meest frequente levercellen in de lever naast galwegcellen en cellen voor het immuunsysteem) en dit noemt men een hepatocellulair carcinoom. Dit is de meest frequent voorkomende tumor primair in de lever. Er kan ook een tumor ontstaan uit de kleine galwegen en galwegcellen (cholangiocyten) en dit noemt men een cholangiocarcinoom. Cholangiocarcinoom is een minder frequente primaire tumor (10-20%) dan de hepato cellulaircarcinomen (80-90%).

Kwaadaardige tumoren in de lever die een uitzaaiing zijn van een tumor elders in het lichaam (secundair) worden ook metastasen genoemd.

Tumoren ergens in het lichaam anders dan de lever kunnen soms kleine cellen afscheiden en deze kunnen via de bloedbaan of via lymfevaten naar de lever vervoerd worden en kunnen in de lever dan ook een tumor ontwikkelen. Dit noemen we dan levermetastasen of leveruitzaaiingen. De meest frequente oorzaak van levermetastasen zijn darmkanker, maagkanker, pancreaskanker. De levermetastasen gedragen zich dan ook op een andere manier dan de primaire lever kankers.

In dit deel van de website zullen we het dus hebben over hepatocellulair carcinoom of HCC afgekort.

Epidemiologie van leverkanker (HCC)

HCC is wereldwijd de 5e meest voorkomende kanker en is de 2e meest frequente oorzaak van kanker gerelateerde sterfte. De incidentie (aantal nieuwe gevallen) en prevalentie (het aantal gevallen per duizend) van HCC neemt wereldwijd toe.

Hier in België zijn Hepatitis C (HCV), Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) en alcoholgebruik de grootste risicofactoren voor het ontstaan van HCC.

De incidentie van HCC stijgt met de leeftijd en bereikt een piek op 70 jaar. De gemiddelde leeftijd waarop HCC zich manifesteert in Europa en Noord-Amerika is 60 jaar. In Afrika en Azië is dit 35 jaar.

Bij kinderen en adolescenten is er weinig kans op een chronische leverziekte en dus ook minder risico voor HCC, tenzij deze aan een congenitale leveraandoening lijden (biliaire atresie, cholestase).

HCC komt meer voor bij mannen dan bij vrouwen, met een man:vrouw verhouding van ongeveer 3:1. Dit heeft te maken met meer blootstelling aan risicofactoren.

Bij de overgrote meerderheid (ongeveer 90%) van de HCC’s is er een onderliggende oorzaak gekend. De meest frequente oorzaak wereldwijd is chronische hepatitis B. In België zijn dit alcohol, nonalcoholic fatty liver disease (sterke vervetting of steatose van de lever) en chronische hepatitis C.

Risicofactoren voor ontwikkeling leverkanker (HCC)

Er zijn verschillende risicofactoren voor het ontwikkelen van HCC. Een gemeenschappelijk kenmerk van deze risicofactoren is dat ze chronische schade toebrengen aan het leverparenchym (het werkzame deel van de lever) wat uiteindelijk resulteert in het ontstaan van veel littekenweefsel (fibrose) en kan leiden tot cirrose (heel veel littekenweefsel waardoor de lever hobbelig wordt). Alle oorzaken van levercirrose kunnen tot een HCC leiden, maar de kans op het ontwikkelen van HCC bij cirrose is afhankelijk van het onderliggend leverlijden.

De belangrijkste risicofactoren voor het ontwikkelen van een hepatocellulair carcinoom zijn:

Cirrose (hyperlink naar levercirrose)
Virale hepatitis
Omgevingsfactoren
Metabole factoren

Virale Hepatitis

Hepatitis B virus (HBV)

Wereldwijd is chronische HBV-infectie de meest frequente oorzaak van HCC. Komt vooral voor in Azië en Afrika maar ook in West-Europa.

Ongeveer 10% van de patiënten geïnfecteerd met HBV evolueert naar een chronische hepatitis B. Ondanks het feit dat de meerderheid van HCC in het kader van hepatitis B zich ontwikkelt in een cirrotische lever, is cirrose hier niet altijd noodzakelijk om te evolueren naar HCC. Hoog risicogroepen zijn mannen, van Afrikaanse of Aziatische oorsprong, > dan 35-40j oud.

Een behandeling voor hepatitis B kan ook in pilvorm worden toegediend maar moet vaak gedurende verschillende jaren dagelijks worden ingenomen, doel is HBV DNA naar niet-detecteerbaar te brengen.

Hepatitis C virus (HCV)

Evolutie naar chronische hepatitis C treedt op bij 80% van de patiënten (veel frequenter dan bij

Hepatitis B). Bij chronische hepatitis C evolueert ongeveer 20% van de gevallen naar cirrose na een gemiddeld verloop van 20 jaar. In België komt hepatitis C frequenter voor dan hepatitis B.

Een behandeling met de nieuwe antivirale middelen kan leiden tot een genezing van het virus in 95% van de gevallen. Deze nieuwe behandelingen zijn dus heel efficiënt en hebben weinig neveneffecten en moeten ook maar 8 à 12 weken worden gegeven via pilvorm.

Omgevingsfactoren

Alcohol en tabak

Hoewel de drempelwaarden voor dosis en de duur van gebruik van alcohol onzeker zijn, is het zeker dat alcohol een toxisch effect heeft op de lever. Het is een heel belangrijke risicofactor voor cirrose en aldus voor HCC. Ook tabak is een significante cofactor voor het ontwikkelen van HCC. Er wordt dan ook aangeraden om alcohol zoveel mogelijk te vermijden en in ieder geval volledig te stoppen indien er ernstige fibrose of cirrose aanwezig is.

Metabole factoren

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) of nu recent Metabolic Associated fatty liver disease (MAFLD) genoemd

Cirrose ten gevolge van NALFD/MAFLD (ernstige vervetting van de lever) komt steeds vaker voor, voornamelijk in geval van nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Hierbij is er opstapeling van vet in de lever, wat resulteert in hepatitis en eventueel cirrose. In ontwikkelde landen speelt deze risicofactor een steeds groter wordende rol aangezien er een sterke associatie is van NASH met frequent voorkomende risicofactoren als obesitas, diabetes type 2, dyslipidemie (een afwijking in de hoeveelheid vetten in het bloed) en hypertensie (hoge bloeddruk).

Diabetes mellitus en obesitas

Diabetes mellitus en obesitas worden ook beschouwd als risicofactoren voor HCC. Associaties tussen HCC en diabetes of obesitas moeten echter met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd gezien er ook een duidelijk verband is met NASH. Sowieso zijn beiden geassocieerd aan het ontwikkelen van tumoren, niet alleen is er een verhoogd risico op leverkanker maar ook op andere tumoren.

Hepatocellulair carcinoom in “normale” lever

HCC in een normale lever is zeldzamer. Indien er een letsel wordt ontdekt in een normale lever wordt meestal eerst gedacht aan een secundaire tumor van een ander orgaan. Soms presenteert deze levermetastase zich vooraleer de primaire tumor gekend is. Bij twijfel wordt een diagnostische naaldbiopsie verricht voor differentiatie.

In ongeveer de helft van de gevallen van HCC in een niet-cirrotische lever heeft de patiënt een onderliggende chronische leverziekte die aan de basis ligt van het ontwikkelen van HCC. Meestal is er een zekere graad van fibrose en/of inflammatie aanwezig in de lever.

Symptomen

Bij diagnose in een vroeg stadium hebben de meeste patiënten geen specifieke symptomen en in later stadium zijn de symptomen veeleer ten gevolge van cirrose of te wijten aan de grootte van de tumor. Aangezien de lever een grote reserve- en regeneratiecapaciteit heeft geven aandoeningen van de lever vaak pas klachten in een laat stadium. In een geavanceerd stadium presenteert de patiënt zich met buikpijn (voornamelijk ter hoogte van rechter bovenbuik), gewichtsverlies, verminderde eetlust, vermoeidheid en symptomen van gedecompenseerde levercirrose.

Diagnostiek

Bloedonderzoek
Alfafoetoproteïne (AFP)
Echografie
CT en/of MRI
Arteriografie/angiografie
Leverbiopsie

Bloedonderzoek

Bij leverlijden en vermoeden van HCC dient een bloedonderzoek te gebeuren om de oorzaak van de onderliggende ziekte en de ernst van het leverlijden in te schatten.

Alfafoetoproteïne (AFP)

De meest gebruikte tumormerker voor HCC is serum alfafoetoproteïne concentratie. Bij 70% van de HCC’s is AFP gestegen.

Echter is gestegen AFP niet heel specifiek voor HCC. Bij chronische hepatitis, gastro-intestinale carcinomen (maag, pancreas, galblaas en colon), teelbal- en ovariumcarcinoom en cirrose kan AFP ook gestegen zijn. Ook bij zwangerschap is AFP verhoogd vanaf de 10e week. AFP kan soms ook bij gezonde personen voorkomen.

Echografie

Met een echografie kan men de omvang van de lever bepalen en een eventuele tumor visualiseren. Echografie kan sensitief zijn en kleine letsels diagnosticeren, afhankelijk van de karakteristieken van tumor en lever en afhankelijk van de operator.

Echografie wordt gebruikt voor de screening van hoog-risico patiënten (interval 6 maanden) met als doel kleine levertumoren te ontdekken en zo de kans op genezing te vergroten.

Contrastechografie

Contrastechografie heeft een significant hogere sensitiviteit dan echografie zonder contrast maar een lagere sensitiviteit en specificiteit dan MRI en CT (vooral voor letsels tussen 10 en 20 mm).

Contrastechografie wordt dan ook niet aangeraden voor eerstelijnsdiagnostiek omwille van kosteneffectiviteit.

Doppler echografie

Met Doppler echografie kan men controleren of er al dan niet invasie is van de leverpoortader, leveraders en de onderste holle ader.

CT en/of MRI

CT-scan en MRI met contrast zijn beiden voldoende accuraat voor de diagnose van HCC indien de diagnostische criteria goed gehanteerd worden. Vaak is CT-scan het eerste onderzoek, echter MRI heeft betere resultaten voor kleine letsels. De CT en MR moeten uitgevoerd worden met en zonder contrast in 4 fasen.

Arteriografie/angiografie

Met angiografie kan men kijken naar de bloedvaten van de lever en de tumor.

Angiografie toont verdringingsbeelden, gehyper-vasculariseerde zones en kan inlichtingen geven over al dan niet (tumoraal) getromboseerd zijn van de leverpoortader. Kan een hulpmiddel zijn bij behandeling van HCC maar is geen eerstelijnsdiagnostiek.

Leverbiopsie

Door middel van histologisch onderzoek van een biopt kan men nagaan of het een HCC betreft, een dysplastische nodule of een andere goedaardige of slechtaardige tumor. Er wordt geadviseerd een biopsie te verrichten indien het biopt van belang is om tot een zinvolle besluitvorming te komen omtrent de therapeutische strategie. Bij een niet-cirrotische lever wordt dit gedaan indien er een verdachte focale afwijking aanwezig is. Bij een cirrotische lever wordt biopsie gedaan indien beeldvorming geen eenduidige diagnose kan geven.

Vaak wordt ook een biopsie genomen in het ”normale” leverweefsel om te zien of er al dan niet een onderliggend cirrose of veel fibrose aanwezig is.

Behandeling

De behandeling van HCC is afhankelijk van: de uitgebreidheid van de tumor, aantal tumoren, ingroei in bloedvaten, aanwezigheid van uitzaaiingen, ernst van de onderliggende leverziekte en lichamelijke conditie. Bij patiënten met cirrose is het dan ook zeer belangrijk om te kijken naar de leverfunctie zelf gezien dit zeker de prognose en de behandelingskeuze zal beïnvloeden.

Men maakt een onderscheid tussen curatieve behandelingen en palliatieve behandelingen.

Curatieve behandelingen

Curatieve behandelingen zijn van toepassing voor BCLC (leverkanker) stadium 0 en A (very early en early stage HCC). Mogelijke curatieve behandelingen zijn resectie, levertransplantatie en ablatie. Ze hebben als doel genezing en geven gemiddeld een overleving van > 5 jaar. Vanaf BCLC-stadium B spreken we van palliatieve behandelingen echter kan men in uitzonderlijke gevallen de tumor zodanig verkleinen dat een eventuele levertransplantatie nog mogelijk is.

Resectie

Resectie is een heelkundige ingreep waarbij de tumor en een marge van niet –tumoraal leverweefsel wordt weggesneden. Dit kan een optie zijn voor patiënten in een vroeg stadium HCC met een normale of goede leverfunctie. Resectie heeft bij goed geselecteerde patiënten, naast transplantatie, de beste resultaten voor de behandeling van HCC. Soms is een leveroperatie niet onmiddellijk mogelijk en moeten er andere behandelingen uitgevoerd worden om de letsels soms te verkleinen.

Levertransplantatie

Voor patiënten met HCC waarbij resectie/ablatie geen behandelingsoptie is, is levertransplantatie de enige andere potentieel curatieve optie.

Levertransplantatie voor de behandeling van HCC kan interessant zijn omdat men de slechtaardige tumor weghaalt en de cirrotische lever vervangt, die na een resectie nog risico zou lopen op nieuwe letsels. Dit is enkel een optie voor patiënten zonder extra-hepatische verspreiding.

Voor levertransplantatie moet men wel binnen de Milaan criteria vallen: Dit wil zeggen dat er maar 1 HCC mag zijn van maximum 5 cm of maximum 3 letsels van kleiner of gelijk aan 3 cm. Soms kan men andere therapieën toepassen om binnen deze Milaan criteria te vallen en alsnog misschien een levertransplantatie te overwegen.

Ablatie

Bij ablatie worden tumorcellen verwijderd door middel van extreme hitte of koude. Deze ablatietechnieken kunnen ook worden toegepast samen met een lever resectie of andere therapieën. Dit moet steeds in multidisciplinair team overlegd worden.

Radiofrequente ablatie (RFA)

RFA is vaak 1ste keuze bij kleine solitaire tumoren die niet in aanmerking komen voor resectie of transplantatie. Bij RFA worden elektroden in de tumor geplaatst. Door hoogfrequente wisselstroom worden tumorcellen in trilling gebracht, hierbij ontstaat zoveel hitte (80°) dat kankercellen afsterven. Er ontstaat een lokaal litteken. Deze behandeling is voornamelijk geschikt voor kleinere tumoren met een maximale diameter van 3 cm.

Microwave ablation (MWA)

MWA is een variant van RFA en wordt nu meer en meer gebruikt. Bij deze methode wordt de tumor verhit met microgolven in plaats van radiogolven. Bij MWA kan het gebied dat wordt verhit nauwkeuriger bepaald worden. Men kan deze techniek ook gebruiken voor letsels kleiner of gelijk aan 5 cm.

Cryoablatie

Tumorweefsel wordt vernietigd door deze te bevriezen met behulp van een metalen sonde.

Palliatieve behandelingen

Het doel van een palliatieve behandeling is om de ziekte zoveel mogelijk af te remmen, de tumor te verkleinen of te stabiliseren en voornamelijk de klachten te verminderen. Van een echte genezing is geen sprake meer maar wel de levensduur te verlengen.

Voor BCLC-stadium B, C en D is genezing niet meer mogelijk. Onder palliatieve behandelingen verstaan we transarteriële chemo embolisatie (TACE), transarteriële radio embolisatie (TARE) (ook soms selectieve interne radiotherapie of SIRT genoemd) alsook doelgerichte therapie.

Embolisatie

Door middel van een katheter via de lies gaat men naar de slagader van de lever (angiografie). Ter hoogte van de levertumor kan men chemotherapie (chemo-embolisatie) of kleine bolletjes met straling (radio-embolisatie) rechtstreeks aan de kankercellen toedienen.

TACE (Transarteriële chemo-embolisatie)

TACE of transarteriële chemo-embolisatie wordt gebruikt bij iets grotere tumoren (>5 cm) of multipele tumoren (>3 tumoren). Met een katheter worden via de lies de bloedvaten opgezocht die de tumor van bloed voorzien. Een emulsie van cytostaticum met lipiodol wordt direct in de tumor geïnjecteerd waarna de bloedtoevoer naar de levertumor wordt afgesloten en de chemokuur zo heel lokaal in de tumor terecht komt. Soms wordt TACE toegediend in combinatie met RFA. Voor deze behandeling is een opname van een 4 à vijftal dagen noodzakelijk.

TARE (transarteriele radio-embolisatie) of SIRT (selectieve interne radiotherapie)

SIRT is een vorm van radiotherapie waarbij gebruik wordt gemaakt van inwendige straling met yttrium-90 of holmium, rechtstreeks in het tumorweefsel van de lever. Er worden via een katheter radioactieve bolletjes via de leverslagader in de levertumor gespoten. Deze gaan doorheen de leverslagaders maar komen vast te zitten in de capillairen. Hierdoor kan men inwendig zeer hoge dosissen straling geven en blijft gezond weefsel relatief intact. Het effect van deze behandeling duurt ongeveer 3 à 6 maanden en kan soms herhaald worden.

Voorwaarden zijn dat de lever nog redelijk goed functioneert en er geen metastasen zijn. Voor deze behandeling zijn 2 opnames noodzakelijk waarvan de 1e ongeveer 1 dag geduurd en de 2e opname ongeveer 2 à 3 dagen duurt.

Uitwendige bestraling

Bij stereotactische radiotherapie wordt de tumor met stralingsbundels vanuit verschillende kanten tegelijk bestraald, waarbij het bestraalde gebied zo klein mogelijk wordt gehouden en de tumor een hoge bestralingsdosis krijgt. Dit is geen standaardbehandeling bij leverkanker en vindt voornamelijk plaats in het kader van studies.

Targeted therapy

Doelgerichte geneesmiddelen vallen specifieke doelwitten aan in kankercellen en remmen de bloedvatgroei (angiogenese) die de kanker voeden. Ze kunnen bij geavanceerde HCC de progressie vertragen. Deze medicijnen kunnen vaak via pilletjes worden toegediend.

Immunotherapie

Immunotherapie geneesmiddelen stimuleren het immuunsysteem van het lichaam om kankercellen aan te vallen. Dit is een vrij recente behandeling en komt momenteel op de eerste plaats.

Nazorg en controle

Controlebezoeken worden gedaan om de ziekte en het effect van therapie op te volgen en een eventueel recidief vroegtijdig op te sporen. Men kijkt dan voornamelijk naar plaatselijke recidieven en/of het ontstaan van metastasen. Men controleert met bloedonderzoek en met MR en/of CT. Deze controle vindt iedere 3 maanden plaats.

We volgen ook de leverfunctie op aan de hand van de bloedafname.

Gezien de onderliggende cirrose is de patiënt voorbestemd om nieuwe levertumoren te vormen in de lever. Kans op een herval van een HCC na leverresectie is ongeveer 67% na 5 jaar. Daarom is het zo belangrijk om in follow-up te blijven.